在炎癥性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被認為是一種具有潛力的抗炎代謝物。長期以來，科學家主要依賴于對體外培養的骨髓來源巨噬細胞（BMDMs）或細胞系的研究來闡釋其免疫調節功能。研究表明，衣康酸可以抑制促炎細胞因子（如IL-6和IL-12）的產生，并抑制NLRP3炎癥小體的激活，因此被視為多種炎癥性疾病（例如膿毒癥、肺纖維化和COVID-19）的潛在治療靶點。然而，這些研究往往忽視了一個關鍵問題：在體內特定微環境中，組織駐留巨噬細胞（如肺泡巨噬細胞（AMs））對衣康酸的反應尚不明確。AMs是肺部固有的免疫細胞，起源于胚胎前體細胞，并依賴于局部微環境維持其表型，在宿主防御和肺組織穩態中扮演核心角色。
2025年6月，同濟大學附屬東方醫院呼吸與危重癥醫學科的研究團隊在《Cell Metabolism》上在線發表了題為“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-residential alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章。該研究通過代謝組學和單細胞測序等技術揭示，衣康酸可以促進AMs中促炎細胞因子（如IL-6和IL-1β）的釋放，并增強NLRP3炎癥小體的活化。研究發現，肺泡微環境是這一差異的核心驅動因素：將BMDMs移植至肺泡后，其對衣康酸的反應會發生逆轉。此外，衣康酸衍生物（二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中表現出抗炎效應，與天然衣康酸的作用相反。這項研究表明，衣康酸在急性肺損傷中加劇了病理變化，強調了在臨床應用前需系統評估衣康酸在不同組織駐留巨噬細胞中的作用。
研究設計方面，使用小鼠模型進行基因敲除（如Irg1?/?、Nrf2?/?、Gsdmd?/?）的實驗，采用氣管內注射LPS以誘導急性肺損傷。同時，對小鼠組進行組學分析，包括代謝組學和單細胞測序分析。
研究結果顯示，Toll樣受體4激活誘導AMs中IRG1的表達及衣康酸的產生。為探索衣康酸在AMs中的免疫調節功能，團隊驗證了LPS通過TLR4激活是否能夠誘導IRG1的表達。實驗結果表明，在LPS刺激后，AMs中Irg1的mRNA水平顯著升高，表明AMs在TLR4介導的炎癥激活過程中顯著合成衣康酸。
進一步研究發現衣康酸在AMs中產生促炎效應，與BMDMs表現出的抗炎作用截然相反。衣康酸的處理促進了AMs中IL-6、IL-1β等促炎因子和趨化因子的基因表達。在NLRP3炎癥小體的活化中，只有在較高劑量下，衣康酸能夠促進AMs中原IL-1β的表達，而在低劑量下則顯著促進成熟IL-1β的生成。
此外，研究還發現衣康酸的促炎活性與SDH抑制密切相關，而不依賴于NRF2或GSDMD等途徑。實驗結果表明，衣康酸能夠通過抑制SDH來重塑AMs的代謝，進而激活促炎反應。
該研究強調了肺泡微環境對巨噬細胞應答進行重大調控的能力，顯示AMs在離體培養后逐漸喪失對衣康酸的響應性，且移植BMDMs至肺泡后，其反應模式也會由抑炎轉為促炎。這表明肺泡微環境能夠影響巨噬細胞對衣康酸的應答特性，呈現出組織特異性反應。通過這一系列發現，特別是衣康酸在AMs中促進炎癥反應的機制，研究為相關領域提供了新的思路和方向。
因此，未來研究需進一步探討如何針對性地調控巨噬細胞在不同微環境中的反應，以實現更精確的臨床干預。對于生物醫療領域來說，這一發現具有重要意義，特別是在設計針對特定免疫細胞的治療方案方面。
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