**研究背景：** HFpEF（射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭）在心力衰竭病例中占比超過50%，但目前尚缺乏有效的治療方案。心臟淋巴管在引流體液和運(yùn)輸免疫細(xì)胞、維護(hù)心臟功能方面起著重要作用，然而其在HFpEF的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制仍未得到系統(tǒng)闡述。
**摘要：** 2025年4月，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院陶凌教授與張富洋教授團(tuán)隊(duì)在心血管領(lǐng)域頂刊《Circulation》上發(fā)表了題為“Lymphatic Endothelial Branched-Chain Amino Acid Catabolic Defects Undermine Cardiac Lymphatic Integrity and Drive HFpEF”的研究成果。該研究對肥胖合并高血壓的HFpEF小鼠模型及患者的心臟組織進(jìn)行了系統(tǒng)分析，探討心臟淋巴管在HFpEF中所起的作用及其潛在機(jī)制。研究首次揭示心臟淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞（LEC）中支鏈氨基酸（BCAA）分解代謝的缺陷是HFpEF的重要致病機(jī)制，修復(fù)淋巴管BCAA代謝的策略為HFpEF的靶向干預(yù)提供了新的理論依據(jù)與潛在治療方案。
**1. 心臟淋巴管結(jié)構(gòu)與功能異常是HFpEF的獨(dú)特病理特征** 在肥胖合并高血壓模型的HFpEF小鼠中，研究者發(fā)現(xiàn)心臟淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能出現(xiàn)顯著損害，表現(xiàn)為淋巴管的結(jié)構(gòu)碎片化、分支連接減少以及免疫細(xì)胞清除能力降低。這些異常導(dǎo)致了心臟水腫的發(fā)生。此外，研究確認(rèn)血管內(nèi)皮生長因子受體3（VEGFR3）作為促進(jìn)淋巴管生成的關(guān)鍵因子，能夠有效改善上述情況。在HFpEF小鼠及患者中，淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)均顯著降低，心肌中的淋巴管密度明顯減少，表明淋巴管生成缺陷可能作為HFpEF的早期病理特征。
**2. 促進(jìn)淋巴管生成恢復(fù)心臟淋巴系統(tǒng)完整性可緩解HFpEF** 為了探討淋巴管損傷是否引起HFpEF，研究者向小鼠心臟注射血管內(nèi)皮生長因子C的變體，刺激淋巴管的新生，結(jié)果顯示該治療顯著修復(fù)了小鼠心臟的淋巴管網(wǎng)絡(luò)，改善了心臟的舒張功能，基本恢復(fù)了左心室舒張末期壓（LVEDP），并顯著提高了運(yùn)動(dòng)耐量。隨著淋巴管功能的恢復(fù)，心臟的病理變化明顯改善。這些結(jié)果表明，促進(jìn)淋巴管生成以恢復(fù)心臟淋巴的完整性，可以有效緩解HFpEF，凸顯心臟淋巴損壞在HFpEF進(jìn)展中的致病作用。
**3. BCAA代謝缺陷被確定為HFpEF心臟淋巴管的重要代謝特征** 為了研究HFpEF心臟淋巴損傷的潛在機(jī)制，研究者通過MAZ51處理LEC以誘導(dǎo)淋巴管生成缺陷，并使用RNA-seq分析其基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)BCAA分解代謝途徑是HFpEF小鼠心臟LEC和MAZ51處理的LEC中下調(diào)最顯著的通路。HFpEF小鼠中分離的心臟LEC的BCAA分解代謝基因的mRNA水平顯著下調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)BCAA的蓄積，影響淋巴管的生成能力。
**4. 通過基因編輯增強(qiáng)LEC中的BCAA分解代謝可保護(hù)心臟淋巴完整性并預(yù)防HFpEF** Bckdk基因編碼的BCKDH激酶是BCAA分解代謝的重要酶，通過基因編輯技術(shù)調(diào)控Bckdk基因的表達(dá)，研究者構(gòu)建了BckdkFL/FL（過表達(dá)）小鼠和BckdkcKO（敲除）小鼠。結(jié)果顯示，與HFpEF相關(guān)的心臟淋巴異常未影響B(tài)ckdkcKO小鼠，且其舒張功能顯著改善、運(yùn)動(dòng)耐量和肺充血情況均有所好轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明，促進(jìn)LEC中BCAA的分解代謝，有助于恢復(fù)心臟淋巴的完整性，是一種潛在的HFpEF治療策略。
**5. BCAA分解代謝受損的LEC的淋巴管生成缺陷是由于葡萄糖攝取和利用中斷** 研究進(jìn)一步揭示，BCAA分解代謝的缺陷導(dǎo)致LEC中糖酵解相關(guān)基因的下調(diào)，抑制了葡萄糖的攝取和利用。這一機(jī)制直接影響了淋巴管的生成能力，通過激活A(yù)kt信號通路可以恢復(fù)LEC的正常功能。
**6. VEGFR3的非依賴配體的磷酸化減少了其運(yùn)輸至細(xì)胞膜** VEGFR3在LEC中是響應(yīng)VEGFC信號的重要生長因子，BCAA代謝缺陷的LEC中VEGFR3蛋白水平的顯著降低，是由于配體非依賴性的磷酸化所致，這阻礙了其被輸送至細(xì)胞膜，進(jìn)而影響了糖代謝。通過抑制Src激酶的活性，可以改善VEGFR3的運(yùn)輸，增強(qiáng)對VEGFC信號的響應(yīng)。根據(jù)這項(xiàng)研究，可以看出HFpEF的發(fā)病機(jī)制與LEC中BCAA分解代謝受損所驅(qū)動(dòng)的心臟淋巴管生成缺陷密切相關(guān)。
**總結(jié)：** 本研究首次揭示HFpEF的獨(dú)特病理特征涉及心臟淋巴管生成缺陷，同時(shí)提出通過促進(jìn)淋巴管新生或修復(fù)BCAA分解代謝治療HFpEF的新策略。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了維持心臟淋巴完整性的重要性，為HFpEF的治療提供新的理論依據(jù)，并為新葡萄8883官網(wǎng)AMG相關(guān)的產(chǎn)品應(yīng)用與研究開辟了新的思路。
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